TSC / LAM INTERNATIONAL RESEARCH SYMPOSIUM
TSC ADULT
8 – 10 APRIL 2005
Den senaste internationella forskningskonferensen om Tuberös Skleros Complex (TSC) hölls av TS Alliance i samarbete med LAM Foundation. En heldag TS Adult Summit gavs parallellt med temat Vuxna med TSC för personer med TSC och anhöriga. Konferensen samlade även personer med LAM (lymfangioleioomyomatos) med eller utan TSC. Sammanlagt samlades flera hundra deltagare; varav ett hundratal endast deltog i TS Adult, ett hundratal i LAM-posium (LAM Foundation firade 10-årsjubileum) och ytterligare över hundratalet forskare och kliniker, de flesta från USA, men även en hel del från Europa och övriga världen. Många bekanta ansikten från vår internationella ”TS-familj” fanns på plats.
Forskningskonferensen TSC / LAM´s huvudrubriker var:
TSC Adult Summit gav föreläsningar kring:
(rapamycinstudie vid TSC och LAM)
TSC –kliniken i Cincinnati, TS Alliance m fl betonade med eftertryck vikten av ”coordinated care”. TSC är en mycket komplex sjukdom som kräver samordnade expertkunskaper.
Tillfälle till frågestund med panel fanns. Deltagarna kunde också boka tid för privat konsultation med några av de främsta experterna.
Vår käre ”TS-vän” dr
I blocket TSC-genes in the Brain handlade det om tubernas utveckling i hjärnan. Tuberna bildas vid en kritisk tidpunkt i fosterutvecklingen under graviditeten. De stora fråge-ställningarna är hur och varför? Hur kommer det sig att vissa tuber orsakar epileptisk aktivitet och andra inte. En person kan ha tiotal tuber, en kan vara epileptogen. Vid operation av just den tubern kan epilepsin försvinna. Skulle man kunna förebygga och förhindra denna tuberformation i framtiden? I så fall hur? En ökad förståelse för de komplicerade bakomliggande mekanismerna skulle underlätta utvecklingen av skräddarsydda läkemedel för att motverka neurologiska manifestationer vid TSC. En speciell ”knockout” mushjärna-modell har redan skapats för ändamålet. Forskning visar att rapamycin kan tänkas ha terapeutiskt värde för behandling av tuber och eventuella tumörer vid TSC. Ett intressant fynd var att dessa skapade ”TSC-möss” var hyperaktiva.
Man räknar med att epilepsi vid TSC är så pass vanligt förekommande att 90 % har det någon gång under livet. Epilepsin kan ofta vara besvärlig och minst 20 % har ”intractible”, svårbehandlad, epilepsi (minst tre misslyckade läkemedelsbehandlingar). Det gäller att hitta det optimala läkemedlet för anfallstyp och patient. Även om epilepsi och neurologiska problem fortsätter att vara ett stort problem vid TSC, finns numera ett mycket större utbud av behandling och fler lyckade behandlingar än tidigare. Förutom bättre medicinering finns också sk vagusnervstimulatorn och kirurgi. Nya tekniker (PET -position emission tomografi och MRS - magnetresonans-spektoskopi) ger nya möjligheter. Att försöka förstå hur tuberna orsakar epilepsi är viktigt för att kunna utveckla effektiva strategier för att kontrollera epilepsi för individer med TSC. Uppstår anfallen inuti tuberna (kan vara fallet vid andra neurologiska åkommor)? I så fall är det inte nödvändigt att ta bort hela tubern. Uppstår anfallen genom rubbningar i hjärnfunktionen eller finns där andra faktorer som är relaterade till den specifika genmutationen? I så fall är det ingen idé att ta bort själva tubern.
En intressant presentation hölls kring identifikationen av epilepsifokus vid TSC.
Kirurgi ansågs klart effektiv, särskilt vid ”singel”, enkla, tuber. Epilepsikirurgi kan också övervägas vid ”multipla” tuber. Flerstegsoperation är då nödvändig. Timningen ansågs viktig och som tidigare sagts: sooner is better than later. Vid sk ”bilateral multifocus” – vad göra? Man får överväga fördelar och nackdelar/risker. Det är viktigt att hitta en bra balans. Man är nu relativt bra på att kunna hitta epileptogena tuber, men man vet inte vilka som eventuellt kommer att bli epileptogen i framtiden. Är vissa tuber mer epileptogena än andra? Kan ”intractible”, svårbehandlad epilepsi förutsägas i framtiden?.
En entusiastisk hudläkare gav en intressant föreläsning om sin nästan 20-åriga erfarenhet av behandling av personer med TSC och diverse olika hudproblem. Han ansåg att tidig behandling av ansiktsfibrom – före socialisationen – dvs 5-6årsåldern kunde vara motiverad efter noga övervägande. Ju tidigare ju bättre resultat, menade han. ”Timing” och rätt omhändertagande är mycket viktigt. Han använder både CO2-laser och vaskulär laser beroende på klassifikation av ”bumps” utifrån vävnads - eller färgdomi-nans. Båda metoderna går att använda samtidigt. Realistiska förväntningar är viktigt – allt försvinner inte, men blir lite bättre. Indikationer för behandling är bl a blödning, infektion, irritation och låg självkänsla pga utseendet.
Klinisk erfarenhet av över 85 patienter visar på vinster med tidig behandling. Många av de behandlade angiofibromen i ansiktet visade inga tecken på att återkomma. Andra återkom, men visade sig ha relativt sakta återväxt under många år. Bedömning av mental status, medicinsk prognos och realistiska förväntningar är viktigt. ”Allt försvinner inte. Det blir lite bättre”. Resultatet av behandling är ofta mycket nöjda både patienter och anhöriga.
En mycket lärorik föreläsning gavs om genetiken vid TSC; hur gener arbetar, TSC1 och TSC2-mutationernas uppkomst. Vid sk genetisk somatisk mosaicism kan man ha TSC-genförändringen i enbart vissa celler (ex i hud, men inte njurar eller vise versa) För föräldrar till barn med TSC, som inte uppvisar några som helst symtom på TSC efter noggrann undersökning, räknar man med att risken för ytterligare ett barn med TSC är liten (1-2% risk) pga mosaicism. Vid sk germline mosaicism (dvs genförändring i könscellerna utan andra symtom) ökar risken upp till 50 %.
Vid genetisk testning (mutationsanalys) hittas TSC1 eller TSC2 i 80 % av fallen. I USA erbjuder ett privat bolag, Athena Diagnosis, genstisk testning till en kostnad av ca 15.000 kronor för patienten med TSC, samt ytterligare ca 2.000 kronor styck per familjemedlem, när (om) man hittar genen. Försäkringar kan täcka kostnaderna.
TSC2 är mer vanlig hos individer med sporadisk TSC (nymutation). TSC2 är mer vanlig än TSC1. TSC1 är vanligare familjärt. TSC1 resulterar oftasst i mildare symtom.
Vad finns då för ”Reproductiva” valmöjligheter
Vid genetisk testning behövs blodprov med genmutationen som förorsakar TSC från personen med TSC. Om TSC-genen hittas (det kan ta lång tid) matchas provet med fostervattenprov (eller mot andra familjemedlemmars blod). Det är alltså för sent att genomföra mutations- analys då gravidit redan är ett faktum. Fördelarna med fosterdiagnos är att man kan få svar så tidigt som 10 till 12 graviditetsveckan (förutsatt att analysen redan finns). Annan testning kan vara ultraljudsundersökningar av fostrets hjärta och hjärna. Magnetkameraröntgen på fostret kan bekräfta diagnos i misstänkta fall.
Bland de sk posterpresentationerna fanns en hel del av intresse. I en undersökning omfattande 490 personer med TSC (såväl nymutationer som familjära) fann man i 22% TSC1-genen och i 55 % TSC2-genen. I ca 23 % hittades ingen mutation alls, sk NMI (no mutation identified). Individer med TSC2 hade allvarligare symtom överlag. Mildare sk fenotyper (symtom) fanns i sk multi-generationfamiljer jämfört med personer med nymutation. Man räknar allmänt med att ca 1/3 har TSC dominant ärftligt och att ca 2/3 är sporadiska mutationer (nymutation).
I en studie av 230 barn med TSC i Polen gjordes mutationsanalyser i samarbete med forskare i USA. TSC1 och TSC2-genen kunde indentifieras hos majoriteten. Komplett klinisk analys gjordes av de övriga 22 med NMI (17 sporadiska och 5 familjära). Resultaten blev att kliniska tecken överlag var mindre vanliga i denna grupp, förutom att utvecklingsstörning var lika vanligt förekommande som vid TSC2. All övrig frekvens av symtom var lägre än vid TSC2. Slutsats: NMI-patienter har mildare symtom än de med TSC1 och TSC2. I familjära fall måste möjigheten av ett distinkt mutationsspektrum eller till och med en tredje TSC-gen beaktas. Mosaicism var sannolik bland de sporadiska TSC- patienterna.
En annan intressant ”poster” visade hur man kartlagt en släkt i sex generationer. 25 personer befanns ha TSC2 indentifierad. Fast det fanns milda symtom, men inte tillräckligt för att få diagnosen TSC, uppnåddes diagnoskriterier bara av en minoritet av familje medlemmarna.
Kring TSC och njurar poängterades att samma person kan ha flera av de olika njuråkommorna vid TSC samtidigt. Behandling kan vara kirurgi, embolisering och läkemedel. Vid en rapamycinstudie av 25 patienter med AML (angiomyeolipom) minskade storleken av AML hos de flesta av personerna. För vissa av dessa patienter, som samtidigt hade LAM, förbättrades också lungfunktionen. Fler studier behövs för att säkerställa resultaten och för att ta reda på om effekten är permanent.
I en tysk rapamycinstudie (tidigare beskriven år 2004) behandlades AML på njurarna på en 19-årig man. Storleken på AML minskade under behandlingen. Ytterligare ett år har gått och följande kan nu konstateras: Vid uppehåll i rapamycinbehandlingen började tumören att växa igen. Upprepad behandling utföll väl – tumören minskade i storlek, vilket leder till att en kontinuerlig dos av rapamycin kan vara motiverad.
Vid sk polycystnjurar betonades
tre viktiga saker nämligen bloctrycket, bloctrycket och blodtrycket! Vid AML
större än ca
Det nämndes också att, även om relationen mellan TSC och njurcellscancer är osäker, så kan AML uppträda aggressivt och kan, om än sällsynt, genomgå malign transformation. Därför bör AML undersökas relativt ofta för att minska risken för patienterna.
Blocket kring LAM/TSC inleddes med en kort presentaion av en kvinna, som 1987 vid 29 årsålder fått LAM-diagnos. Det framgick inte om denna kvinna hade sk sporadisk LAM eller TSC och LAM. År 2003 gjorde hon en lyckad lungtransplantation och lever nu ett mycket gott liv. Hon betonade att ”Transplant is not the answer – it´s cure”. Avancerad och intensiv forskning bedrivs kring kartläggning av de bakomliggande mekanismerna för att framöver helt kunna bota LAM. LAM är en TSC-relaterad lungåkomma, som påträffas så gott som uteslutande hos kvinnor, vilket gör att man antar någon form av hormonpåverkan (östrogen/tuberin). Tidigare har man trott att LAM varit mycket sällsynt vid TSC (1-2%). Senare studier visar en förekomst av uppemot 40 % hos kvinnor med TSC över 21 år. OBS! Oftast asymtomatisk – dvs den finns där men ger inga symtom. Amerikanska rekommenda- tioner föreslår undersökning av lungorna av kvinnor med TSC över 21 år.
En japansk studie kring livskvalitet visade på nödvändigheten av att inte bara
behandla det rent fysiska (hormon och syrgasbehandling) utan att också beakta de psyko-sociala aspekter av att leva med LAM.
En intressant studie handlade om LAM och flygning. 145 kvinnor med LAM deltog. Data samlades in via enkäter. Resultatet visade att en signifikant andel erfor andningsproblem under eller efter flygning. En minoritet rapporterade pneuomotorax (ansamling av luft i lungsäcken) temporärt relaterad till flygningen. Slutsatsen blev att sannolikheten för en flyg-relaterad pneumotorax är låg för en enskild patient, men högre än för en fullt frisk person.
På TSC Adult Summit informerades allmänt om LAM. Bland 230 patienter (18 och 76 år) var medelåldern för begynnande symtom ca 40 år. TSC fanns i 15 % av fallen. Många hade fullt normal lungkapacitet. Ca 50 % uppgav ”shortless of breath”. 30-40 % hade också AML på njurarna. 67 % blev försämrade vid graviditet.
I ett stort LAM-register med 243 patienter hade mer än 1/3 gjort eller skulle göra lungtransplantation. Lungtransplantation verkar vara associerat till både bättre lungfunktion och livskvalitet jämfört med patienter med svår LAM före transplantation.
I USA, Storbritannien och i Tyskland bedrivs redan forskning med rapamycin vid LAM och AML (angiomyeolipom). En ny stor amerikansk studie, Multi-center Rapamycin Trial, är nu på gång i samarbete mellan TS Alliance och NHI (National Helth Institute). Viktiga frågor: Rapamycinets påverkan? Doser? Verkan på långsikt? Eventuella biverkningar? Varifrån kommer LAM-cellerna? Varför drabbas bara kvinnor? Vilken är bästa vägen att bromsa utvecklingen av LAM.
På TS Adultdagen informerades om studien. Försökspersoner behövs. Information gavs om vilka patienter som överhuvudtaget skulle kunna komma ifråga. Både fördelar med att delta (undersökningar, expertkunskaper mm) och eventuella risker (biverkningar mm) belystes grundligt och mycket seriöst. Detta är början av en serie kliniska försök för TSC och LAM-patienter med målet att kunna ge största möjliga potential avseende förbättrad behandling. Mycket hoppingivande inför framtiden!
Kunskaper om en genetisk sjukdom är det första steget mot identifiering av sk behavioral fenotype. Beteendefenotyper innebär ett karaktäristiskt mönster av motoriska, kognitiva (intellektuella), språkliga och sociala avvikelser, som assicieras till en viss biologisk sjukdom (Flint & Yale). Länkarna från gen till kognition och komplext beteende är komplicerade, eftersom en gen kan resultera i ”encoding” av tio eller fler olika proteiner. Antalet gener och typ av mutation bestämmer komplexiteten. Prader Willies sjukdom och Fragil-X togs upp som exempel på syndrom där beteende-fenotyper har identifierats. Exempel på beteende som hittats i en rad olika syndrom är koncentrationssvårigheter, hyperaktivitet, impulsivitet, självskade-beteende, aggressioner, autismliknande tillstånd och utvecklingsstörning. Man pratar också om olika kognitiva fenotyper. Här finns ett stort fält för framtiden att kartlägga kring TSC och beteende. Vi som känner många hårt drabbade personer med TSC känner igen en hel del av dessa beteenden. Något som inte nämndes i sammanhanget var sömnsvårigheter, som ju är relativt vanligt vid TSC. Djurmodeller har hittills inte använts för forskning kring beteendeproblematik vid TSC. Efterlysning utfärdades. En ung barnläkare, som också forskade på halvtid (”lekte med möss”, som han uttryckte det) tände på idén. Överhuvudtaget anses TSC och kognition och beteende vara ett eftersatt område.
Man räknar med att ca 90 % av patienter med TSC har någon specifik svårighet med kognition eller mental hälsa, exempelvis svårigheter att organisera och planera, svårigheter att skifta uppmärksamhet, hyperaktivitet, mm. En del kan finnas redan i barndomen, såsom utvecklingsstörning, DAMP/ADHD och autismliknande tillstånd. Andra mentala hälsoproblem som kan tillstöta senare är depression och ångest. Det är viktigt att lära sig strategier i livet för att på bästa sätt kompensera för eventuella svårigheter.
Sista dagen höll dr Bonnie Rothberg (mamma till en 9-årig dotter med TSC) en föreläsning om PLANET studien (Patients Learning of About the Natural Evolution och Tuberous Sclerosis). Denna studie är ett första försök att få ihop ett stort underlag av TSC-patienter. Den är minst dubbelt så stor som någon tidigare publicerad studie. En 20-sidig enkät med 268 frågor distribuerades till TSC-patienter via amerikanska TS-föreningen. Till februari 2005 hade nästan tusen enkäter returnerats ifyllda. Resultaten verkar bekräfta tidigare studier, men har tydligen också en del nytt att tillföra kring ”natural history”, eftersom populationen är så stor. Flera tvillingpar, däribland tre par enäggstvillingar, finns med. Mycket intressant!
En annan studie i Texas kring ”natural history” visade en frekvens av TSC på
1/6 000 nyfödda. I denna studie hade 15 % TSC1 och 70 % TSC2 bland de med sporadisk TSC (sk nymutation). Man fann att mer än 90 % av personer med TSC har någon av de olika hudåkommorna vid TSC.
2/3 av barnen med TSC hade haft hjärttumörer, som inte förorsakade några som helst problem och som senare försvann. 75 % av 10-åringarna med TSC hade AML på njurarna. De växer vanligtvis mycket långsamt och förorsakar sällan några besvär förrän tidigast i vuxenålder. 90 % av patienterna hade epilepsi. Alla var inte svårbehandlade och ibland kunde också medicinering avslutas efter anfallsfrihet. Ca 10 % i studien hade sk jättecellsastrocytom (hjärntumörer). De ansågs numera kunna opereras bort med bra resultat om de upptäcks tidigt. Tidigare undersökningar ansågs ha överestimerat antalet personer med utvecklingsstörning jämfört med denna studie.
Forskningen kring Signaling Pathways och Basic Biology går stadigt framåt med stora kliv. Mycket handlade om senaste nytt inom biokemi och genetik på molekylärnivå; ett oerhört hett område där det händer massor. Mycket avancerat och omöjligt att begripa för den som inte är expert. Man börjar nu få kläm på hur hamartin och tuberin påverkar varandra på molekylär-genetisk nivå.
Två miljoner dollar kommer att avsättas från NHI (National Health Institute) med start 2006 för forskning kring TSC. Även andra länder kan söka bidrag.
Det pågår som sagt mycket intensiv forskning runt om i världen. Många av forskarlagen är nu internationella och forskningen kring TSC utmärks av ett mycket gott samarbete. Inte minst bidrar de årliga internationella forskningskonferenserna till den snabba utvecklingen. Kliniker och forskare får tillfälle att mötas och utbyta erfarenheter och sporra varandra till nya intressanta frågeställningar. Ingen kunde drömma om att så mycket skulle hända under de senaste åren. Tidigare handlade det mest om kartläggningar och beskrivningar. Numera är det mer av åtgärder och behandling med siktet på bot. Vi är bara i början av en serie sk multi-center clinical trials. I slutsummeringen av konferensen uttrycktes vikten av att se längre än rapamycin, som enda agent. ”Det första skottet vinner inte kriget”. Nya andra ämnen är också aktuella och högintressanta. Många forskare och kliniker arbetar intensivt vidare för att komma ”lösningen” närmare.
Planeringen är i full gång inför nästa års världskonferens i Berlin 3-5 maj 2006, tätt följd av Italien år 2007 och Storbritannien år 2008. Med all säkerhet kommer en hel del nytt att presenteras från pågående och inom snar framtid påbörjad forskning. Mycket hoppingivande!
En kväll höll LAM Foundation en 10-årsjubileumsmiddag, en ”Breath of Hope Gala”,som samlade flera hundra deltagare. Vackert dukade bord hade dekorerats med massor av silverballonger formade som hjärtan och stjärnor, som svävade upp mot taket.
Jag avslutar med ett tänkvärt citat med hälsning från LAM Foundation:
Vi kan leva 3 veckor utan mat
Vi kan leva 3 dagar utan vatten
Vi kan leva 3 minuter utan luft
MEN vi kan inte leva alls utan HOPP
Stockholm 29 april 2005
Berit Öberg